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Rôle des ARNs dans la sélectivité de la réponse immunitaire innée chez la drosophile

Unité de Recherche

UPR 9022 - Réponse immunitaire et développement chez les insectes (IBMC)
15, rue Rene Descartes 67084 - Strasbourg Cedex

Équipe

Nom : Génétique de la réponse immunitaire.

Responsable : REICHHART Jean-marc - jm.reichhart@unistra.fr

Téléphone du responsable : 0388417034

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 3
- ITA : 2
- Doctorants : 2
- Post-Docs : 3
- Autres : 0

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) 1) Bonnay F, Cohen-Berros E, Hoffmann M, Kimb SY, Boulianne GL, Hoffmann JA, Matt N, Reichhart JM. (2013) Big bang modulates gut immune tolerance in Drosophila. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 110, 2957-62.
2) 2) Deleury E, Dubreuil G, Elangovan N, Wajnberg E, Reichhart JM, Gourbal B, Duval D, Baron OL, Gouzy J, Coustau C (2012) Specific versus Non-Specific Immune Responses in an Invertebrate Species Evidenced by a Comparative de novo Sequencing Study. PLOS One 7, e32512.
3) 3) Kellenberger C, Leone P, Coquet L, Jouenne T, Reichhart JM, Roussel A. (2011) Structure-function analysis of grass clip serine protease involved in Drosophila Toll pathway activation. J Biol Chem. 286, 12300-12307.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : REICHHART Jean-marc - jm.reichhart@unistra.fr

Téléphone : 0388417034

Co-encadrant : MATT Nicolas

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Rôle des ARNs dans la sélectivité de la réponse immunitaire innée chez la drosophile

Projet : Liant les phénomènes d'inflammation chronique aux maladies auto-immunes, l'activation anormale des voies de signalisation NF-κB est également impliquée dans le développement et la progression de tumeurs. En conséquence, de nombreuses molécules bioactives capables d'interférer avec la voie NF-κB ont été développées. Cependant bien que les facteurs NF-κB agissent principalement dans le déclenchement de la réponse inflammatoire, ils sont également impliqués dans la résolution de l'inflammation et dans l'homéostasie cellulaire à travers l'activation d'un sous-ensemble de gènes distincts. Ainsi les molécules utilisées lors du traitement médicamenteux de la réponse inflammatoire agissant en amont des facteurs de transcription NF-κB bloquent complètement leur actions, aboutissant à l'atténuation de l'inflammation, mais également à la survenue de nombreux effets indésirables.
Collectivement ces éléments illustrent la nécessité de développer de nouvelles molécules à usage thérapeutique capables d'activer ou de réprimer uniquement un des sous-ensembles des gènes cibles des facteurs de transcription NF-κB afin de cibler spécifiquement l'inflammation. Toutefois la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la sélectivité transcriptionelle des facteurs NF-κB est une étape déterminante dans la mise au point de nouvelles molécules médicamenteuses. C'est ce défi que nous proposons de relever. Dans ce contexte, notre laboratoire a caractérisé l'Akirine, une protéine conservée de l'insecte à l'Homme. Nous avons montré que cette protéine occupe une position privilégiée dans la cascade moléculaire menant à l'inflammation puisque seul un sous-groupe de gènes cibles de NF-κB, spécifiquement impliqué dans l'inflammation, est inactivé en son absence (Goto et al., 2008 Nature immunology ; Bonnat et al., Submitted). Nous avons entrepris d'identifier les partenaires d'action de l'Akirine chez la drosophile afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent son action. Parmi les neuf partenaires identifiés, quatre sont des protéines liant l'ARN.
Dans ce contexte et dans le cadre du programme Labex « NetRNA » et en utilisant principalement le modèle de la drosophile nous proposons un projet de recherche ayant pour objectif de comprendre le rôle de ces protéines liant les ARN dans le contrôle de l'activation de la réponse immunitaire innée. Pour ce faire des approches d'ARN interférence dans des lignées cellulaires et la génération de mutants de drosophile à l'aide du système CRISPR-Cas9 seront employées. Parallèlement nous avons également pour objectif d'explorer la dynamique des interactions entre les ARN (ARNm, Long non-coding RNA (LncRNA)...) et la réponse immunitaire innée. Dans ce cadre nous projetons de séquencer les ARNs liant les partenaires protéiques de l'Akirine au cours de la réponse immunitaire. Pour ce faire nous réaliserons des immunoprécipitation d'ARN liant les protéines partenaires de l'Akirine et nous les séquencerons par RNA-seq. Par ailleurs, le rôle des LncRNA n'ayant pas encore été exploré dans le cadre du contrôle de la réponse immunitaire innée chez la drosophile, nous espérons que notre stratégie de séquençage permettra de comprendre leurs fonctions dans ce cadre.
En résumé nous proposons d'explorer les voies de signalisation NF-kB au cours de l'inflammation en prenant comme point de départ les protéines partenaires de l'Akirine, liants les ARN. In fine nous espérons que ce travail permettra de mieux comprendre la cascade moléculaire aboutissant à l'activation différentielle des gènes cibles de NF-kB et le rôle des ARN (notamment les LncRNA) dans la régulation fine de la réponse inflammatoire.

Compétences souhaitées : Le candidat devra posséder l'ensemble des connaissances de niveau Master de biologie/ biologie moléculaire obtenu en France ou à l'étranger.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Le doctorant sera immergé dans un environnement de travail international avec un sujet de recherche compétitif. Il aura la maitrise des outils de biologie moléculaire et la connaissance des techniques de culture de cellules d'insectes et de mammifères. Il saura gérer des colonies de mouches transgéniques. Enfin le doctorant sera amené à présenter les résultats de ses recherches lors de congrès nationaux et internationaux et sera capable de rédiger son travail en anglais en vue de publications.