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Etude in vivo de BIN1, un gène majeur de prédisposition à la maladie d'Alzheimer

Unité de Recherche

UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
1 rue Laurent Fries 67404 ILLKIRCH

Équipe

Nom : Physiopathologie des maladies neuromusculaires

Responsable : LAPORTE Jocelyn - jocelyn@igbmc.fr

Téléphone du responsable : 0388653412

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 3
- ITA : 2
- Doctorants : 2
- Post-Docs : 3
- Autres : 1

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Prokic I, Cowling BS, Laporte J. Amphiphysin 2 (BIN1) in physiology and diseases. J Mol Med (Berl). 2014 Mar 5. [Epub ahead of print]
2) Böhm J, Vasli N, Maurer M, Cowling B, Shelton GD, Kress W, Toussaint A, Prokic I, Schara U, Anderson TJ, Weis J, Tiret L, Laporte J. Altered Splicing of the BIN1 Muscle-Specific Exon in Humans and Dogs with Highly progressive Centronuclear Myopathy. PLoS Genet. 2013 Jun;9(6):e1003430.
3) Pereira PL, Magnol L, Sahún I, Brault V, Duchon A, Prandini P, Gruart A, Bizot JC, Chadefaux-Vekemans B, Deutsch S, Trovero F, Delgado-García JM, Antonarakis SE, Dierssen M, Herault Y. A new mouse model for the trisomy of the Abcg1-U2af1 region reveals the complexity of the combinatorial genetic code of Down syndrome. Hum Mol Genet. 2009 Dec 15;18(24):4756-69.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : LAPORTE Jocelyn - jocelyn@igbmc.fr

Téléphone : 0388653412

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : HERAULT Yann
Université du Co-Directeur : Strasbourg

Concernant le sujet proposé :

Titre : Etude in vivo de BIN1, un gène majeur de prédisposition à la maladie d'Alzheimer

Projet : La maladie d'Alzheimer (MA) et ses syndromes apparentés sont les principales causes de démence. La prévalence de la MA chez les plus de 65 ans est de 6% chez les hommes et 9 % chez les femmes, et atteint 40 % chez les plus de 85 ans. En France, il y a environ 900 000 cas. Il est attendu que dans les 20 prochaines années la prévalence de la MA et les maladies apparentées devrait doubler dans les pays industrialisés et quadrupler dans les pays en développement. Il n'existe aucun traitement efficace et les bases pathologiques ne sont pas bien comprises.

Très récemment, le gène codant pour le régulateur du trafic membranaire BIN1 (amphiphysine 2) a été montré être le deuxième plus important locus de susceptibilité pour la maladie d'Alzheimer à début tardif, après l'apolipoprotéine E (APOE)(www.alzgene.org/). BIN1 semble surexprimé dans les cerveaux Alzheimer et représente un nouveau régulateur de la protéine TAU associée aux microtubules (MAPT) qui se trouve anormalement accumulée dans la MA. BIN1 pourrait être un marqueur biologique important ou une cible thérapeutique pour la MA. De nouveaux modèles de mammifères sont nécessaires pour comprendre l'implication de BIN1 dans la MA et étudier le rôle normal de BIN1 dans le cerveau.

Les objectifs du projet sont de valider et de caractériser le premier modèle mammifère de la MA lié à BIN1, et de tester des stratégies thérapeutiques dans ce modèle.
Nous avons généré plusieurs lignées de souris transgéniques surexprimant BIN1 à partir d'un chromosome artificiel humain (souris TgBIN1). Les données préliminaires ont montré que ces souris présentent des signes précurseurs de la MA chez l'homme, ce qui suggère qu'elles représentent des modèles fidèles. Le doctorant caractérisera le comportement (mémoire, cognition), l'histologie et les défauts moléculaires de ces souris TgBIN1 à différents âges et au cours de la progression de la maladie. La perte neuronale sera examinée. L'implication de BIN1 dans la formation de plaques amyloïdes et d'agrégats neurofibrillaires de la protéine Tau sera étudiée dans ces modèles animaux et dans des systèmes cellulaires dérivés.
Le doctorant testera le sauvetage du phénotype par la réduction des niveaux de BIN1 chez les souris TgBIN1, d'abord par croisements génétiques avec des souris BIN1 knock-out déjà disponibles dans le laboratoire, puis par injection de virus adéno-associés (AAV) codant pour des shRNA contre BIN1. L'injection stéréotaxique d'isoformes de BIN1 ou d'AAV-shRNA contre BIN1 dans des zones spécifiques du cerveau identifiera les domaines spécifiques qui sont impliqués dans le phénotype Alzheimer.
Enfin, si les expériences de sauvetage ci-dessus sont couronnées de succès, le doctorant utilisera une stratégie similaire pour corriger les phénotypes d'autres modèles de la MA chez les souris.

Ce projet aura un impact important sur notre compréhension de la maladie d'Alzheimer, conduira à la caractérisation de la voie BIN1 dans le cerveau, et permettra de valider une preuve de concept thérapeutique chez les mammifères.

Compétences souhaitées : -connaissances en biologie cellulaire et physiologie
-expérience de stage en laboratoire
-intérêt pour les maladies humaines et la physiopathologie
-esprit critique
-capacité à une certaine autonomie
-motivation à apprendre et à travailler en equipe

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Techniques :
-biologie cellulaire : culture cellulaire, imagerie confocale et dynamique
-analyse comportementale de modèles murins et études histologiques
-transfert genique avec vecteurs viraux
Générales :
-conduire un projet de recherche en autonomie (choix des stratégies, réalisation, analyse et validation)
-présentation des résultats par écrit (publication, poster) et oral (congrès)
-participation aux demandes de financements et écriture de publications