Retour au formulaire de recherche

Rôle des plaquettes sanguines dans la dissémination métastatique

Unité de Recherche

UMR_S 949 - Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion
10, rue Spielmann - BP 36 67065 Strasbourg Cedex

Équipe

Nom : Biologie et pharmacologie des plaquettes : athérothrombose expérimentale et clinique, transfusion

Responsable : GACHET Christian - christian.gachet@efs-alsace.fr

Téléphone du responsable : 03.88.21.25.25

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 5
- ITA : 5
- Doctorants : 2
- Post-Docs : 3
- Autres : 2

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Schaff M, Tang C, Maurer E, Bourdon C, Receveur N, Eckly A, Hechler B, Arnold C, de Arcangelis A, Nieswandt B, Denis CV, Lefebvre O, Georges-Labouesse E, Gachet C, Lanza F, Mangin PH. 2013. Integrin α6β1 is the main receptor for vascular laminins and plays a role in platelet adhesion, activation, and arterial thrombosis. Circulation. 128(5):541-52.
2) Maurer E, Tang C, Schaff M, Bourdon C, Receveur N, Ravanat C, Eckly A, Hechler B, Gachet C, Lanza F, Mangin PH. 2013. Targeting platelet GPIbβ reduces platelet adhesion, GPIb signaling and thrombin generation and prevents arterial thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 33(6):1221-9.
3) Schaff M, Receveur N, Bourdon C, Wurtz V, Denis CV, Orend G, Gachet C, Lanza F, Mangin PH. 2011. Novel function of tenascin-C, a matrix protein relevant to atherosclerosis, in platelet recruitment and activation under flow. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 31(1):117-24.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : MANGIN Pierre - pierre.mangin@efs-alsace.fr

Téléphone : 03.88.21.25.25

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Rôle des plaquettes sanguines dans la dissémination métastatique

Projet : La progression tumorale est un processus au cours duquel les cellules cancéreuses acquièrent des propriétés de survie, de prolifération et d'invasion, conduisant à leur dissémination et à la formation de métastases. Les métastases représentent la principale cause de décès des patients atteints par le cancer. Les cellules qui se détachent de la tumeur primaire entrent dans la circulation sanguine où elles se trouvent en contact avec les plaquettes. Ces dernières sont de petits fragments cellulaires anucléés qui jouent un rôle central dans l'arrêt du saignement. Les plaquettes participent également à des processus non-hémostatiques, dont la dissémination métastatique. Plusieurs études cliniques ont établi un lien entre les plaquettes et la progression tumorale. Des essais cliniques ont suggéré que l'aspirine administrée à une dose antiplaquettaire réduirait la formation de métastases. De plus il a été montré qu'un nombre élevé de plaquettes circulantes, appelé thrombocytose, est associé à un mauvais pronostic chez des patients atteints de cancers solides comme le cancer du sein et du côlon. Enfin des patients présentant des métastases peuvent déclencher une thrombose responsable de nombreux décès. D'autre part, des études in vitro suggèrent que les plaquettes interagissent directement avec les cellules cancéreuses via un mécanisme non élucidé. Des hypothèses suggèrent que cette interaction pourrait permettre d'éviter la destruction des cellules tumorales par le système immunitaire, leur recrutement au niveau de l'endothélium, leur transmigration ou encore qu'elle régulerait leurs fonctions au niveau de sites distants.
Le sujet de thèse proposé vise à élucider les mécanismes mis en jeu par les plaquettes dans la dissémination métastatique dérivant du cancer du sein et du côlon. Il s'agira d'étudier la progression du cancer mammaire et colique et des métastases dérivant de ces cancers en utilisant des lignées murines présentant des numérations plaquettaires basses (Mpl-/-: 80X103 plt/µL) ou élevées (surexpression de Mpl : 5X106plt/µL) comparées à des souris WT (106 plt/µL). Nous utiliserons des modèles basés sur l'injection orthotopique de cellules cancéreuses mammaires (E0771) ou coliques (MC38). En parallèle nous développerons un modèle de thrombopénies immunologiques sévères en utilisant un anticorps (R300) dirigé contre une glycoprotéine plaquettaire. La croissance de la tumeur primaire et des métastases pulmonaires et hépatiques sera suivie et évaluée en imagerie in vivo utilisant la bioluminescence. Les propriétés anatomo-pathologiques des métastases seront déterminées par les méthodes histologiques. En parallèle, nous évaluerons l'effet d'anti-plaquettaires (aspirine, clopidrogel) sur la formation des métastases des cancers mammaire et colique et déterminerons le rôle d'autres récepteurs plaquettaires (intégrine β1, P2Y1, P2X1) en utilisant des animaux transgéniques. En plus de ce travail réalisé in vivo, nous utiliserons plusieurs lignées cancéreuses humaines et murines (MCF7, SKRB3, HT29, E0771…) pour étudier in vitro et ex vivo, leur interaction physique et fonctionnelle avec les plaquettes. Ceci sera réalisé en suspension (cytométrie en flux), en condition statique ou dans des systèmes de perfusion. Les perspectives de ce travail sont de mieux comprendre le rôle des plaquettes dans la dissémination métastatique et de proposer de nouvelles stratégies anticancéreuses.

Compétences souhaitées : Dynamisme, motivation, rigueur scientifique - Connaissances de niveau Master2 en biologie cellulaire

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Expertise dans les domaines impliquant la physiologie plaquettaire et la cancérologie. Expertise technique dans la biologie cellulaire et différents aspects de la microscopie (fond clair, epi-fluorescence et microscopie confocale) et maitrise de différents modèles in vivo.