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Etude des mutations de KIF2A: nouvelles données sur le développement du cerveau et les malformations coticales liées à l'épilepsie.

Unité de Recherche

UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
1 rue Laurent Fries 67404 ILLKIRCH

Équipe

Nom : Génétique et Pathophysiologie de maladies épileptogènes développementales

Responsable : CHELLY Jamel - jamel.chelly@inserm.fr

Téléphone du responsable : 0144412410

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 6
- ITA : 3
- Doctorants : 3
- Post-Docs : 1
- Autres : 2

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Nadia Bahi-Buisson N, Poirier K, Fourniol F, Saillour Y, Valence S, Lebrun N, Hully M, Fallet Bianco C, Boddaert N, Elie C, Lascelles K, Souville I, LIS-Tubulinopathies consortium, Beldjord C, Chelly J. The wide spectrum of Tubulinopathies: what are the key features for the diagnosis?. Brain, 2014 ; in press
2) Saillour Y, Broix L, Bruel-Jungerman E, Lebrun N, Muraca G, Rucci J, Poirier K, Belvindrah R, Francis F, Chelly J. Beta tubulin isoforms are not interchangeable for rescuing impaired radial migration due to Tubb3 knockdown. Hum Mol Genet. 2013 [Epub ahead of print].
3) Poirier K, Lebrun N, Broix L, Tian G, Saillour Y, Boscheron C, Parrini E, Valence S, Pierre BS, Oger M, Lacombe D, Geneviève D, Fontana E, Darra F, Cances C, Barth M, Bonneau D, Bernadina BD, N'guyen S, Gitiaux C, Parent P, des Portes V, Pedespan JM, Legrez V, Castelnau-Ptakine L, Nitschke P, Hieu T, Masson C, Zelenika D, Andrieux A, Francis F, Guerrini R, Cowan NJ, Bahi-Buisson N, Chelly J. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nat Genet. 2013 Jun;45(6):639-47.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : CHELLY Jamel - jamel.chelly@inserm.fr

Téléphone : 0144412410

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Etude des mutations de KIF2A: nouvelles données sur le développement du cerveau et les malformations coticales liées à l'épilepsie.

Projet : L'épilepsie concerne 0.5 à 1% de la population et plus de 50% des patients développent une première crise pendant l'enfance. Les maladies développementales épileptogènes (MDE) sont le plus souvent liées à des anomalies de fonctionnement des programmes génétiques requis à la coordination temporelle du développement cortical. Parmi ces MDE, les dysplasies corticales et les encephalopathies épileptiques (EE) sont des causes fréquentes d'épilepsie et de retards mentaux (Barkovich et al., Brain 2012;135:1348-69) et représente donc un sérieux problème de santé publique.

Notre groupe a contribué aux progrès concernant la génétiques des EE et MDE. Ainsi nous avons récemment montré que les dysfonctions des proteines telles que TUBG1, DYNC1H1, KIF5C et KIF2A concerne un large spectre de MDE(Poirier et al., Nat Genet 2013;45:639-47). Pour ce projet, nous proposons d'étudier les conséquences cellulaires et neuro-développementales des dysfonctions de KIF2A impliquées dans des MDE. KIF2A est un membre de la famille des kinésine-13 et régule la dynamique des microtubules (MT) en les dépolymérisant.

La thèse proposée s'inscrit dans la continuation des travaux mentionnés plus haut et l'objectif principal sera une meilleure compréhension des processus biologiques et des mécanismes impliqués dans la pathogenèse des malformations corticales dus aux mutations du gène KIF2A. La première partie de ce projet consistera a explorer si le processus de migration neuronale peut être ré-initiée dans des neurones bloqués dans les couches profondes du cortex en surexprimant KIF2A(WT). En d'autres termes, l'arrêt de la migration des neurones est-il réversible ? Existe-il une fenêtre temporelle durant laquelle les neurones conservent leur potentiel de migration, comme montré pour le modèle Dcx (Manent et al., Nat Med 2009;15:84-90)? Dans ce but, deux stratégies complémentaires utilisant des outils adaptés sont envisagées. La première stratégie consiste à réexprimer KIF2A (WT) de façon inductible à différents jour en post natal, dans des neurones bloqués surexprimant KIF2A mutés. En revanche, la seconde stratégie consistera à éteindre l'expression de KIF2A muté en post natal. Ainsi, dans les deux cas, nous évaluerons le potentiel des neurones à redémarrer le processus de migration.

Pour compléter et renforcer ces travaux, nous génèrerons (au travers une collaboration avec l'ICS en cours) un modèle de souris Knock-In portant une des formes mutées de KIF2A (i.e., c.961C>G, p.His321Asp) trouvé chez des patients avec une MDE. Nous utiliserons ce modèle de souris transgénique pour étudié le développement du cerveau, l'organisation laminaire, la cytoarchitecture, la migration, la prolifération des progéniteurs et des axones, et les conséquences sur les processus biologiques impliquant les MTs tel que le trafic cellulaire. Ce modèle sera exploré à un niveau phénotypique, incluant les performances motrices et le comportement, la mémoire et la susceptibilité aux crises. Dans le cas où les investigations neuroanatomiques et histologiques révèlerait un défaut de migration neuronal corrélé aux symptômes phénotypiques ; nous essaierons de sauver le phénotype cellulaire (ou défaut de migration) en surexprimant kif2a(wt) en utilisant l'électroporation in utéro pour évaluer comment et quand la ré-initiation du processus de migration survient. En plus de son potentiel à générer un modèle animal pour l'épilepsie, ce projet de recherche apportera de nouvelles connaissances pour la compréhension des MDE impliquant KIF2A et ouvre des perspectives sur le contrôle de la migration neuronale.

La faisabilité et développement de ce projet bénéficieront de l'expérience de l'équipe en génétique et pathophysiologie des maladies neuro-développementales d'une part et d'autre part, jouira de l'environnement scientifique, des facilités et de l'exceptionnel état de l'art de l'IGBMC.

Compétences souhaitées : - Ingénierie moleculaire
- Biologie cellulaire et particulièrement de processus cellulaires régulés par les MTs
- Neurobiologie, neurodéveloppement, et pathophysiologie des troubles du développement cortical



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Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Electropororation in utéro- expérimentation animale -clonage moléculaire- imagerie cellulaire et vidéomicroscopie - Approches et stratégies d'exploration du développement cortical et cérébral (utilisant les modèles animaux).