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Modulation des réseaux de microARN par le virus de l'hépatite C et maladies hépatiques

Unité de Recherche

UMR_S 1110 - Intéraction virus-hôte et maladies hépatiques
3 rue Koeberlé, 67000 STRASBOURG

Équipe

Nom : Interaction virus-hôte et maladies hépatiques

Responsable : BAUMERT Thomas - thomas.baumert@unistra.fr

Téléphone du responsable : 0368853703

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 9
- ITA : 12
- Doctorants : 6
- Post-Docs : 9
- Autres : 2

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) M.N. Zahid*, M. Turek*, F. Xiao, V.L. Dao Thi, M. Guérin, I. Fofana, P. Bachellier, J. Thompson, L. Delang, J. Neyts, D. Bankwitz, T. Pietschmann, M. Dreux, F-L. Cosset, F. Grunert, T.F. Baumert*, M.B. Zeisel*. The post-binding activity of scavenger receptor BI mediates initiation of hepatitis C virus infection and viral dissemination. Hepatology 2013; 57: 492-504
2) D. Da Costa*, M. Turek*, D. J. Felmlee*, E. Girardi, S. Pfeffer, G. Long, R. Bartenschlager, M. B. Zeisel*, T. F. Baumert*. Reconstitution of the entire hepatitis C virus life cycle in non-hepatic cells. Journal of Virology 2012; 86: 11919-25
3) J. Lupberger*, M.B. Zeisel*, F. Xiao, C. Thumann, I. Fofana, L. Zona, C. Davis, C.J. Mee, M. Turek, S. Gorke, C. Royer, B. Fischer, M.N. Zahid, D. Lavillette, J. Fresquet, F-L. Cosset, S.M. Rothenberg, T. Pietschmann, A.H. Patel, P. Pessaux, M. Doffoël, W. Raffelsberger, O. Poch, J.A. Mckeating, L. Brino, T.F. Baumert. EGFR and EphA2 are host factors for hepatitis C virus entry and potential targets for antiviral therapy. Nature Medicine, 2011; 17: 589-95

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : ZEISEL Mirjam - mirjam.zeisel@unistra.fr

Téléphone : 0368853709

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : BAUMERT Thomas
Université du Co-Directeur : Université de Strasbourg

Concernant le sujet proposé :

Titre : Modulation des réseaux de microARN par le virus de l'hépatite C et maladies hépatiques

Projet : Le virus de l'hépatite C (VHC) est une cause majeure d'hépatite chronique et d'hépatocarcinome dans le monde. Une thérapie antivirale est disponible mais elle ne permet pas de guérir tous les patients. A ce jour, aucun vaccin n'est disponible. Il est intéressant de noter qu'un traitement antiviral efficace peut améliorer la maladie hépatique et prévenir le développement de cancer du foie. L'étude des mécanismes responsables du développement de la maladie hépatique et du cancer du foie pourrait donc permettre de développer de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques. Ainsi, notre laboratoire se propose de caractériser les évènements moléculaires sous-jacent à la pathogenèse du VHC. Des réseaux de protéines kinases et de micro(mi)ARN impliqués dans le cycle cellulaire et le contrôle tumoral sont dérégulés au cours de nombreux cancers. Récemment, il a été montré que miR122, le miARN le plus abondant du foie, est un suppresseur de tumeur puisque des souris k.o. pour miR122 développent des cancer du foie. En accord avec ces résultats démontrant que l'absence de miR122 peut conduire au cancer du foie chez la souris, l'analyse d'échantillons de foie humain a montré que plusieurs réseaux de miARN sont dérégulés chez des patients atteints d'hépatocarcinome. Cependant, le rôle que jouent ces miARN dans la pathogenèse de la maladie hépatique et du cancer du foie restent à déterminer.
Afin d'étudier si le VHC module des réseaux de miARN liés aux maladies hépatiques, nous avons précédemment analysé l'expression des miARN (miRNome) dans des cellules hépatocytaires infectés ou non par le VHC en collaboration avec le Dr. Sébastien Pfeffer (UPR 9002, IBMC, Strasbourg). L'infection par le VHC module significativement l'expression de 122 miARN parmi les 500 miARN les plus abondamment exprimés dans les cellules Huh7.5.1. Le VHC augmente l'expression de 3 miARN qui sont connus pour être augmentés dans le cancer du foie et diminue l'expression de 3 ARN dont l'expression est réduite dans le cancer du foie. De plus, l'infection par le VHC augmente de manière très prononcée (10 fois) l'expression d'un miARN connus pour directement inhiber l'expression du suppresseur de tumeur RUNX3, ce qui active l'activation de la voie de signalisation Wnt/β-catenin impliquée dans le développement de cancer du foie.
Le but de ce projet est (i) de valider le rôle de ces miRNAs dans différents modèles d'étude du VHC établis au laboratoire et (ii) de comprendre comment les miRNAs affectent la pathogenèse du VHC en déterminant les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Dans un premier temps, le candidat validera le rôle de ces miRNA en exprimant ces miRNAs et en utilisant des antagomiRs et des techniques à la pointe de la technologie établis au laboratoire. Puis pour étudier les mécanismes moléculaires de l'interaction miRNA-virus-hôte, il/elle déterminera si les miRNAs identifiés interagissent directement avec l'ARN du VHC et/ou s'ils modulent l'expression d'une protéine de l'hôte. Cette analyse se fera par des analyses bioinformatiques et des techniques de biologie cellulaire et virologie moléculaire après détermination des séquences cibles des miRNAs et protéines associées. Dans un deuxième temps, le candidat étudiera le rôle fonctionnel des miRNAs et protéines modulées pour la pathogenèse du VHC. Il/elle identifiera si ces miRNA appartiennent à des réseaux communs en utilisant des outils de bioinformatique. Ce travail sera réalisé en collaboration étroite avec le Dr. S. Pfeffer, UPR9002, un spécialiste dans l'étude des interactions miRNA-virus-cellule hôte.
L'identification des réseaux de miRNA modulés par le VHC permettra finalement de comprendre la pathogénèse du VHC et de développer de nouvelles approches antivirales et vaccinales.

Compétences souhaitées : Le candidat devra présenter un intérêt pour la recherche biomédicale et souhaiter s'intégrer dans un laboratoire accueillant des chercheurs internationaux. Une expérience technique de culture cellulaire, de biochimie, de biologie cellulaire et moléculaire est souhaitée.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Le candidat sera formé en virologie moléculaire et biologie moléculaire. Suivi des interactions virus-hôte par diverses approches biologiques, mutagénèse dirigée, transfection de cellules, établissement de lignées stables, analyse de l'expression de protéines et d'ARN par immunoblot, Northern blot ou RT-PCR, purification de protéines, d'ARN et de virus, étude de la réplication virale en utilisant des virus VHC recombinants, culture cellulaire incluant des travaux en laboratoire de confinement P3, cytométrie en flux, analyse statistique des résultats.