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Potentiel des produits naturels riches en polyphénols à prévenir la sénescence des cellules endothéliales induite par le diabète

Unité de Recherche

UMR 7213 - Laboratoire de biophotonique et pharmacologie
Faculté de Pharmacie, 74 route du Rhin, BP 60024, 67401 ILLKIRCH-GRAFFENSTADEN

Équipe

Nom : Pharmacologie et Physiopathologie cardiovasculaires

Responsable : SCHINI-KERTH Valérie - valerie.schini-kerth@unistra.fr

Téléphone du responsable : 0368854127

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 6
- ITA : 3
- Doctorants : 8
- Post-Docs : 2
- Autres : 0

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Kim JH, Auger C, Kurita I, Anselm E, Rivoarilala LO, Lee HJ, Lee KW, Schini-Kerth VB. Aronia melanocarpa juice, a rich source of polyphenols, induces endothelium-dependent relaxations in porcine coronary arteries via the redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase. Nitric Oxide. 2013; 30;35:54-64.
2) Lee JO, Auger C, Park DH, Kang M, Oak MH, Kim KR, Schini-Kerth VB. An ethanolic extract of Lindera obtusiloba stems, YJP-14, improves endothelial dysfunction, metabolic parameters and physical performance in diabetic db/db mice. PLoS One. 2013; 3;8(6):e65227.
3) Idris Khodja N, Chataigneau T, Auger C, Schini-Kerth VB. Grape-derived polyphenols improve aging-related endothelial dysfunction in rat mesenteric artery: role of oxidative stress and the angiotensin system. PLoS One. 2012;7(2):e32039.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : AUGER Cyril - cyril.auger@unistra.fr

Téléphone : 0368854245

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Potentiel des produits naturels riches en polyphénols à prévenir la sénescence des cellules endothéliales induite par le diabète

Projet : Les complications cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité chez le diabétique de type 2. Ainsi, une récente étude multicentrique rapporte que 55% des patients diabétiques décèdent de maladie cardiovasculaire, avec les sujets diabétiques de 50 ans décédant en moyenne 6 ans plus tôt que les non diabétiques. Le diabète de type 2 et ses complications macro- et microvasculaires sont aussi associés à une altération précoce de la fonction endothéliale caractérisée par une réduction de la vasodilatation endothélium-dépendante et l'apparition des réponses contractiles endothélium-dépendantes. Ainsi, une dysfonction endothéliale est observée dans les artères isolées de modèles expérimentaux de diabète de type 2 (souris db/db, rats OLETF ou Zucker diabétiques).
Des études récentes suggèrent que l'induction d'une sénescence endothéliale pourrait contribuer à l'initiation et au développement de la dysfonction endothéliale. De nombreux inducteurs de la sénescence endothéliale ont été identifiés comme le stress oxydant, l'angiotensine II, l'excès de glucose, ou encore les produits avancés de glycation. Des études récentes ont indiqué la présence d'une sénescence endothéliale marquée dans des artères coronaires athérosclérotiques humaines et dans les artères de rats diabétiques Zucker obèses. De plus, une dysfonction endothéliale dans l'aorte de rat va être induite par la surexpression d'un médiateur de la sénescence, la protéine p53, qui va déclencher une séquence d'événements menant à l'arrêt du cycle cellulaire via p21.
Au vu des données épidémiologiques du vieillissement de la population et des marqueurs de la sénescence vasculaire récemment identifiés, nous posons la question de l'influence de la sénescence vasculaire et de ses modifications induites par l'hyperglycémie dans l'altération de la fonction endothéliale chez le diabétique de type 2.

Le projet de recherche vise à déterminer si les produits naturels riches en polyphénols vasoprotecteurs sont capables de retarder l'induction de la sénescence en réponse à un stress oxydant induit par une concentration élevée de glucose. Il comporte trois axes :
-       Caractérisation des mécanismes impliqués dans la sénescence endothéliale en réponse aux concentrations élevées en glucose
Des concentrations élevées en glucose dans le milieu de culture primaire de cellules endothéliale isolées d'artères coronaire de porc permettront de mettre au point un modèle in vitro de sénescence endothéliale en réponse à l'hyperglycémie. De plus, les mécanismes moléculaires (rôle du stress oxydant, de p53, p21, eNOS) impliqués dans l'initiation et le développement de la sénescence en réponse aux stress cellulaires seront identifiés.
-       Evaluation du potentiel de produits naturels riches en polyphénols à retarder la sénescence endothéliale in vitro
Les produits riches en polyphénols sont connus pour exercer un effet bénéfique sur la fonction endothéliale. Le potentiel de produits naturels, ainsi que de molécules polyphénoliques isolées entrant dans leurs compositions, sera évalué sur le modèle cellulaire de sénescence endothéliale en réponse au glucose. De plus, l'effet des produits sur les mécanismes moléculaires et cellulaires identifiés au point précédent seront caractérisés.
-       Evaluation in vivo du potentiel des produits naturels dans un modèle expérimental de diabète de type 2.
Les produits et molécules les plus actives dans les tests in vitro seront évalués in vivo à l'aide d'un modèle animal de diabète de type 2 comme la souris diabétique obèse db/db. L'implication in vivo des mécanismes mis en évidence précédemment sera confirmée.
Cette approche comparative a pour but de préciser les mécanismes de sénescence vasculaire induite par le diabète afin de développer de nouvelle cible thérapeutique à visée protectrice vasculaire.

Compétences souhaitées : Une expérience en expérimentation animale, ainsi qu'une connaissance des techniques de bases en culture cellulaire sont souhaitées.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Culture cellulaire
Réactivité vasculaire
Western blot
siRNA
Analyse du cycle cellulaire
Immunohistochimie
Microscopie confocale
RT-PCR
Activité enzymatique
Expérimentation animale
Communication scientifique (articles, posters, présentation)