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Impact de l'altération fonctionnelle précoce du subiculum ventral sur la réactivité dopaminergique du noyau accumbens en réponses à divers agents pharmacologiques et situations comportementales

Unité de Recherche

UMR_S 1114 - Neuropsychologie cognitive et physiopathologie de la schizophrénie
Hôpital Civil 1 place de l'hôpital BP 426 - Clinique psychiatrique 67091 STRASBOURG

Équipe

Nom : Neuropsychologie cognitive et physiopathologie de la schizophrénie

Responsable : GIERSCH Anne - (giersch@unistra.fr)

Téléphone du responsable : 0388116471

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 12
- ITA : 4
- Doctorants : 7
- Post-Docs : 0
- Autres : 4

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) MEYER F. and LOUILOT A., Early prefrontal functional blockade in rats results in schizophrenia-related anomalies in behavior and dopamine.
Neuropsychopharmacology (2012), 37, 2233-2243.
2) USUN Y., EYBRARD S., MEYER F. and LOUILOT A., Ketamine increases striatal dopamine release and hyperlocomotion in adult rats after
postnatal functional blockade of the prefrontal cortex. Behavioural Brain Research (2013), 256, 229-237.
3) MEYER F. and LOUILOT A., Consequences at adulthood of transient inactivation of the parahippocampal and prefrontal region during early development: new insights from a disconnection animal model for schizophrenia. Frontiers in Behavioral Neuroscience(2014), 8, 118, 1-13.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : LOUILOT Alain - alain.louilot@unistra.fr

Téléphone : 0368853253

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Impact de l'altération fonctionnelle précoce du subiculum ventral sur la réactivité dopaminergique du noyau accumbens en réponses à divers agents pharmacologiques et situations comportementales

Projet : Le sujet de thèse proposé se situe dans le cadre d'une modélisation animale de la physiopathologie de la schizophrénie. Il pourrait permettre à terme le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Un certain nombre de données acquises au cours des deux dernières décennies suggèrent que la schizophrénie résulterait d'une disconnexion fonctionnelle entre différentes régions cérébrales intégratives ayant pour un certain nombre de cas au moins une origine neurodéveloppementale (Weinberger and Lipska, 1995; Bullmore et al, 1997; Friston, 1998; Lewis and Levitt, 2002; Arnold et al, 2005). Parmi ces régions intégratives le subiculum ventral (SUB), semble être tout particulièrement la cible d'anomalies neurodéveloppementales. Ainsi, des altérations cytoarchitecturales et morphologiques au niveau du SUB notamment dans l'hémisphère gauche ont été décrites chez des malades schizophrènes (Arnold et al, 1995; Arnold, 2000; Rosoklija et al, 2000; Law et al, 2004). L'existence d'un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques (DA) mésencéphaliques dans la schizophrénie est également généralement bien acceptée (Harrison, 1999; Carlsson et al, 2001). Cette atteinte fonctionnelle dont l'origine reste cependant inconnue pourrait être liée à une disconnexion cortico-subcorticale impliquant les récepteurs NMDA (Laruelle et al, 2005). Par ailleurs, des données récentes permettent de considérer qu'il existe chez les patients schizophrènes une perturbation d'un certain nombre de processus cognitifs, se reflétant notamment par une diminution des réponses d'inhibition latente (voir Lubow and Weiner, 2010). Une augmentation de la réactivité DA à différents psychotropes tels que l'amphétamine (agoniste indirect DA) ou la kétamine (antagoniste des récepteurs glutamatergiques NMDA), ainsi que des déficits des interactions sociales sont aussi décrits. Ces index seraient respectivement des marqueurs de la symptomatologie positive ou négative.
Une atteinte du SUB dans la schizophrénie a été décrite depuis de nombreuses années. Les anomalies neuro-anatomiques et fonctionnelles observées seraient des séquelles de perturbations précoces du développement cérébral intervenues lors de la période périnatale. C'est pourquoi dans une perspective physiopathologique nous avons tout d'abord étudié dans le paradigme d'inhibition latente les conséquences du blocage fonctionnel néonatal du SUB sur les réponses comportementales et DA au niveau du noyau accumbens (Meyer et al, 2009 ; Meyer and Louilot, 2011 ; 2014).
Dans la continuité des travaux récents, dans le cadre de la thèse, dans le but de préciser la validité de notre modélisation animale de la physiopathologie de la schizophrénie, il s'agira tout d'abord de préciser les modalités de réactivité, aux antagonistes des récepteurs glutamatergiques NMDA (kétamine, MK-801), des neurones DA mésencéphaliques atteignant le noyau accumbens, après inactivation néonatale par injection locale de tétrodotoxine (TTX) au niveau du SUB chez l'animal (rat) âgé de 8 jours. Ces études seront tout d'abord conduites chez le rat mâle jeune adulte âgé de 11 semaines. Dans un deuxième temps chez ces animaux les modifications des réponses DA et comportementales lors de différents types
d'interactions sociales seront aussi étudiées. Les variations des réponses DA seront mesurées à l'aide de la voltamétrie in vivo chez l'animal en préparation chronique libre de ses mouvements. Par la suite, dans la limite des trois années de thèse, en fonction des résultats obtenus au cours de la première partie de la thèse les réponses les plus pertinentes seront étudiées à la période postpubertaire c'est-à-dire à la fin de la 7ème semaine chez le rat mâle. Cette partie de la thèse dont l'intérêt particulier est mis en évidence par les données cliniques en faveur d'un début de la schizophrénie à l'adolescence pourrait permettre de dégager un marqueur prédictif d'intérêt.

Compétences souhaitées : Bonnes connaissances en Psychopharmacologie ainsi qu'en Neurobiologie cellulaire et intégrée

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Chirurgie stéréotaxique chez le rat nouveau-né et adulte- Microinjection
locale- Analyse pharmacologique- Tests comportementaux- Analyse voltamétrique in vivo des variations dopaminergiques chez l'animal en préparation chronique libre de ses mouvements- Techniques histologiques courantes (coloration de Nissl)