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Etude in silico de la dynamique structurale de récepteurs nucléaires

Unité de Recherche

UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
1 rue Laurent Fries 67404 ILLKIRCH

Équipe

Nom : Modélisation Moléculaire/Biocomputing

Responsable : DEJAEGERE Annick - annick@igbmc.fr

Téléphone du responsable : 0368854721

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 3
- ITA : 1
- Doctorants : 1
- Post-Docs : 3
- Autres : 2

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) A. Belorusova, J. Eberhardt, N. Potier, R.H. Stote, A. Dejaegere, N. Rochel
Structural insights into the molecular mechanism of Vitamin D Receptor activation by lithocholic acid involving a new mode of ligand recognition
J. Med. Chem. 2014, 57, 4710-4719

2) Y. Chebaro, I. Amal, N. Rochel, C. Rochette-Egly, R. H. Stote, A. Dejaegere
Phosphorylation of the Retinoic Acid Receptor alpha induces a mechanical allosteric regulation and changes in internal dynamics.
Plos Comp Biol. 2013, 9 (4), e1003012

3) T. Gaillard, B. B. L. Schwarz, Y. Chebaro, R.H. Stote and A. Dejaegere
Protein structural statistics with PSS
J. Chem. Inf. Model. 2013, 53, 2471-2482

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : DEJAEGERE Annick - annick@igbmc.fr

Téléphone : 0368854721

Co-encadrant : oui

Co-tutelle : non

Co-Directeur : STOTE Roland
Université du Co-Directeur : Unistra

Concernant le sujet proposé :

Titre : Etude in silico de la dynamique structurale de récepteurs nucléaires

Projet : Les récepteurs nucléaires (RN) forment la plus grande famille de facteurs de transcription régulant la transcription de gènes chez les métazoaires. Ils contrôlent de nombreux processus liés au cycle cellulaire, à la différentiation, à l'apoptose, au développement, à la reproduction et à l'homéostasie et ont pour caractéristique importante de réguler l'expression des gènes suite à la fixation de ligands. Cette activité ligand dépendante fait des récepteurs nucléaires des cibles centrales pour le développement de médicaments dans de nombreuses maladies telles que le diabète, l'artériosclérose, les maladies inflammatoires chroniques, le cancer... Les récepteurs nucléaires peuvent être considérés comme des nanomachines de signalisation moléculaire, qui intègrent différents signaux (reconnaissance du ligand, modifications post-traductionnelles) et déclenchent les réponses transcriptionnelles adaptées. Notre équipe de recherche utilise les simulations numériques pour aider à déchiffrer les mécanismes qui sous-tendent cette activité de signalisation au niveau moléculaire. Outre leur intérêt fondamental dans la compréhension de la signalisation cellulaire médiée par les récepteurs nucléaires, ces travaux ont à terme des retombées pratiques dans le développement de composés actifs, en particulier dans l'optique du développement de modulateurs sélectifs.
Le projet de thèse portera sur l'étude du récepteur aux glucocorticoïdes (GR), un médiateur important des réactions inflammatoires. GR est un récepteur stéroïdien, au même titre que le récepteur aux androgènes (AR), à la progestérone (PR), aux estrogènes (ER) etc. Le mécanisme d'action le plus généralement accepté pour GR est qu'il est actif sous forme d'homodimère. Les RN ont une architecture commune, composée d'une région N-terminale variable, d'un domaine de liaison à l'ADN conservé (DBD), d'une région charnière variable, d'un domaine de liaison du ligand conservé (LBD) et une région C-terminale variable. Des structures de dimères du domaine de liaison à l'ADN (DBD) de GR ont été déterminées, ainsi que des structures de dimères du LBD. L'architecture des dimères de DBD se rapproche de celle déterminée pour d'autres membres de la sous-famille des récepteurs nucléaires, mais par contre, de manière inattendue, le LBD de GR homodimérise dans les structures cristallographiques par une interface différente de l'ensemble des autres récepteurs (1).
L'objectif du projet de thèse est de caractériser la dynamique structurale du domaine de liaison au ligand de GR, ainsi que de caractériser les différentes surfaces d'interactions que le LBD peut former avec différents partenaires. L'identification des régions du LBD de GR qui peuvent former des interfaces d'interactions est une question importante, non seulement pour la régulation par le récepteur GR, mais également dans la perspective de données récentes, qui indiquent des régulations croisées entre différents récepteurs nucléaires.
Le projet portera en particulier sur une régulation croisée entre les récepteurs GRalpha et PPARalpha, récemment caractérisée(2). Cette régulation croisée implique une interaction entre les deux récepteurs, qui est encore mal comprise du point de vue moléculaire. Des expériences de coimmunoprécipitation (2) ont cependant montré que la présence du LBD de GRalpha était essentielle pour observer l'interaction avec PPARalpha. L'ensemble du projet impliquera une collaboration étroite entre théorie et expérience, et sera développé en collaboration avec K. De Bosscher (Université de Gand, Belgique) et Isabelle Billas (IGBMC), qui sont impliquées dans les études expérimentales du GRalpha.

1.       R.K. Bledsoe et al. Cell 110, 93-105 (2002).
2.       N. Bourgane et al. . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 7397, (2009)

Compétences souhaitées : Le projet s'adresse à des biologistes/bioinformaticiens, chimistes ou physiciens ayant une volonté affirmée de développer des méthodes innovantes de simulation numérique et de les appliquer à des problèmes d'intérêt biologique, dans un contexte pluridisciplinaire à l'interface théorie/ expérience. La connaissance du système UNIX/Linux, d'au moins un langage de programmation et/ou de script est souhaitable, ainsi que des connaissances en biologie structurale, en chimie physique, en modélisation moléculaire et/ou en bioinformatique.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Le/la candidate développera une culture scientifique à l'interface biologie-chimie-physique et développera des compétences pratiques en informatique et programmation, ainsi que dans l'utilisation de méthodes de pointe en simulation numérique et modélisation moléculaire. L'ensemble de ces compétences permet d'envisager aussi bien une carrière industrielle (principalement dans l'industrie pharmaceutique, ou développement de logiciels) qu'académique.