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Correction de l'ADN in vivo comme thérapie personnalisée dans les myopathies congénitales

Unité de Recherche

UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
1 rue Laurent Fries 67404 ILLKIRCH

Équipe

Nom : Physiopathologie des maladies neuromusculaires

Responsable : LAPORTE Jocelyn - jocelyn@igbmc.fr

Téléphone du responsable : 0388653412

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 5
- ITA : 3
- Doctorants : 4
- Post-Docs : 1
- Autres : 2

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Cowling BS, Chevremont T, Prokic I, Kretz C, Ferry A, Coirault C, Koutsopoulos O, Laugel V, Romero NB, Laporte J. Reducing dynamin 2 expression rescues X-linked Centronuclear Myopathy. J Clin Invest. 2014 Mar 3;124(3):1350-63.
2) Amoasii L, Bertazzi DL, Tronchère H, Hnia K, Chicanne G, Rinaldi B, Cowling BS, Ferry A, Klaholz B, Payrastre B, Laporte J, Friant S. Phosphatase-dead Myotubularin Ameliorates X-linked Centronuclear Myopathy Phenotypes in mice. PLoS Genet. 2012 Oct;8(10):e1002965.
3) Cowling BS, Toussaint A, Muller J, Laporte J. Defective membrane remodeling in neuromuscular diseases: insights from animal models. PLoS Genet. 2012 Apr;8(4):e1002595.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : LAPORTE Jocelyn - jocelyn@igbmc.fr

Téléphone : 0388653412

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : COWLING Belinda
Université du Co-Directeur : Strasbourg

Concernant le sujet proposé :

Titre : Correction de l'ADN in vivo comme thérapie personnalisée dans les myopathies congénitales

Projet : La plupart des myopathies sont des maladies monogéniques rares ayant un impact important sur les patients, les familles et notre système de soins. Elles sont associées à une faiblesse musculaire sévère et il n'existe pas de traitement spécifique à ce jour. Théoriquement, la thérapie la plus simple pour les maladies monogéniques consisterait à effacer la mutation sur le génome du patient. Les technologies de correction du génome (« genome editing ») avec des nucléases modifiées sont en train de révolutionner la recherche en biologie car elles ouvrent une nouvelle façon de manipuler l'information génétique. En dehors des méganucléases, des nucléases à doigts de zinc et des protéines TALENs, l'outil le plus prometteur est la classe d'endonucléases CRISPR/Cas9 adaptée du système pseudo-immunitaire des bactéries, qui peut aisément cibler pratiquement n'importe quel emplacement du génome grâce à des ARNs guides. En outre, l'addition d'une matrice d'ADN homologue favorise la réparation dirigée et l'insertion de la séquence souhaitée.

Le but de ce projet est de valider la correction du génome in vitro et in vivo comme stratégie thérapeutique potentielle pour des myopathies congénitales. Le projet du doctorant sera d'établir la preuve de concept que les technologies de correction du génome peuvent effacer les mutations et améliorer les signes de la maladie dans les modèles suivants:
-dans les cellules isolées à partir de patients atteints de myopathies, afin de valider que la correction est possible dans un contexte pathologique humain.
-dans les cellules musculaires, afin d'établir les meilleures conditions pour la correction du génome dans un contexte musculaire.
-in vivo dans un modèle de souris de myopathie, grâce au transfert via des vecteurs viraux de la boîte à outils de correction du génome, et d'évaluer l'efficacité de la correction de l'ADN ainsi que du phénotype musculaire.
Tous les outils (cellules et animaux, et la technologie CRISPR/Cas9) sont déjà disponibles dans le laboratoire d'accueil. En outre, l'équipe hôte a une très grande expertise dans les bases génétiques et la pathophysiologie des myopathies, et dans le transfert de gènes chez la souris.

Cette stratégie permettrait potentiellement le traitement de la plupart des maladies monogéniques, et représente le chemin le plus direct entre un diagnostic génétique personnalisé par séquençage à haut débit et la thérapie personnalisée par correction de l'ADN in vivo.

Compétences souhaitées :
-connaissances en biologie moléculaire et cellulaire
-expérience de stage en laboratoire
-intérêt pour les maladies génétiques
-esprit critique
-capacité à une certaine autonomie
-motivation à apprendre et à travailler en equipe

Expertises qui seront acquises au cours de la formation :
Techniques :
-biologie moléculaire : correction de l'ADN via nucleases
-culture cellulaire
-analyse de modèles souris et transfert genique avec vecteurs viraux
Générales :
-conduire un projet de recherche en autonomie (choix des stratégies, réalisation, analyse et validation)
-présentation des résultats par écrit (publication, poster) et oral (congrès)
-participation aux demandes de financements et ecriture de publications