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Analyse du rôle de la protéine FAK dans la mécanotransduction

Unité de Recherche

UMR 7213 - Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (LBP)
Faculté de Pharmacie, 74 route du Rhin, BP 60024, 67401 ILLKIRCH-GRAFFENSTADEN

Équipe

Nom : Signalisation tumorale et cibles thérapeutiques

Responsable : DONTENWILL Monique - monique.dontenwill@unistra.fr

Téléphone du responsable : 03 68 95 42 67

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 14
- ITA : 4
- Doctorants : 3
- Post-Docs : 2
- Autres : 5

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Kolli-Bouhafs K., Sick E., Noulet F., Gies J.P., De Mey J. and Rondé P.(2014) “FAK competes for Src to promote migration against invasion in melanoma cells”. Cell Death Dis. 14;5:e1379.
2) Deramaudt T.B., Dujardin D., Noulet F., Martin S., Vauchelles R., Takeda K. and Rondé P. (2014) “Altering FAK-paxillin interactions reduces adhesion, migration and invasion processes”. PLoS One 18;9(3):e92059
3) Hamadi A., Giannone G., Takeda K. and Rondé P. (2014) “Glutamate involvement in calcium -dependent migration of astrocytoma cells”. Cancer Cell Int. 19;14:42

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : RONDE Philippe - philippe.ronde@unistra.fr

Téléphone : 03 68 85 41 84

Co-encadrant : SICK Emilie

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Analyse du rôle de la protéine FAK dans la mécanotransduction

Projet : La protéine kinase FAK (Focal Adhesion kinase) est une cible thérapeutique intéressante pour le traitement de nombreux cancers épithéliaux puisqu'elle est surexprimée dans près de 90% des cancers métastasiques du colon et 80% des cancers invasifs du sein. Dans de nombreux cas, l'invasion tumorale est associée à une augmentation de la rigidité des tissus environnants. Notre projet vise à identifier le lien potentiel entre rigidité tissulaire et invasion tumorale afin de préciser le rôle de FAK dans ces processus.
La migration et l'invasion cellulaire sont déterminées par la formation et le remodelage de structures spécialisées appelées respectivement adhérences focales et invadopodes. Ce processus dynamique est sous le contrôle de mécanismes mécano-chimiques. En effet, les forces mécaniques provenant de la matrice extracellulaire provoquent des modifications dans la composition des adhérences focales conduisant à leur assemblage ou désassemblage. Nos travaux actuels se focalisent sur l'étude de la protéine kinase FAK qui joue un rôle fondamental dans les processus de tumorigenèse. Ce projet repose sur nos résultats récents montrant que FAK est impliqué dans les mécanismes de durotaxie, phénomène par lequel les cellules se dirigent préférentiellement vers des substrats rigides. Nous analyserons en détail les mécanismes de mécanotransduction et leurs conséquences sur le cycle assemblage-désassemblage des adhérences focales.
Dans un premier temps nous mettrons en œuvre des mesures de spectroscopie de force pour l'étude des forces intramoléculaires et/ou intermoléculaires mises en jeu dans les molécules ayant un rôle de mécanosenseur. Pour ce faire, nous utiliserons une approche de microscopie à force atomique (AFM), particulièrement adaptée pour ce type de mesure, pour la caractérisation des changements conformationels des molécules et la mesure des forces nécessaires à ces modifications. Cette étude permettra de déterminer dans quelle mesure les forces s'exerçant sur FAK permettent de dévoiler des sites cryptiques nécessaires à la transduction du signal mécanique en signal chimique. Dans un deuxième temps, pour déchiffrer les mécanismes fondamentaux du contrôle des mécanismes de migration/invasion induites par les forces nous développerons une approche cellulaire utilisant la microscopie de force de traction (Traction Force Microscopy ; TFM) pour la mesure des forces s'exerçant sur la cellule et sur les structures cellulaires spécialisées comme les adhérences focales et les invadopodes. Cette méthode permet une mesure à haute résolution spatial des forces interfaciales à travers la quantification et l'analyse de la déformation d'un substrat élastique. Ces mesures seront ensuite couplées à des mesures de la dynamique de FAK et de la dynamique des adhérences focales permettant ainsi d'analyser les relations entres force, dynamique moléculaire et comportement cellulaire.
L'ensemble de ces données nous permettra de caractériser les bases moléculaires des mécanismes de mécanotransduction et ainsi d'identifier les motifs structuraux de FAK pouvant servir de cibles thérapeutiques.

Compétences souhaitées : Personne motivée par la recherche en biologie cellulaire, avec des bases solides en biologie moléculaire et cellulaire.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : - Techniques de biologie moléculaire (clonage, mutation dirigée, transfection)
- Technique de biologie cellulaire (microscopie confocale, videomicroscopie, 4-5D, microscopie multimodale: TIRF, FRAP, FRET), modèles de migration et d'invasion cellulaire