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Mécanismes moléculaires de la sécrétion dans les tumeurs neuroendocrines

Unité de Recherche

UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI)
5, rue Blaise Pascal, 67084 STRASBOURG

Équipe

Nom : Trafic membranaire dans les cellules du système nerveux

Responsable : GASMAN/VITALE Stéphane/nicolas - gasman@unistra.fr/vitalen@unistra.fr

Téléphone du responsable : 0388456712

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 8
- ITA : 4
- Doctorants : 4
- Post-Docs : 0
- Autres : 0

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Croisé P, Houy S, Gand M, Lanoix J, Calco V, Tryoen-Tóth P, Brunaud L, Lomazzi S, Paramithiotis E, Chelsky D, Ory S and Gasman S. Cdc42 and Rac1 activity is reduced in human pheochromocytoma and correlates with FARP1 and ARHGEF1 expression. Endocr. Relat. Cancer 2016, Feb 24. pii: ERC-15-0502. [Epub ahead of print].
2) Houy S, Estay-Ahumada C, Croisé P, Calco V, Haeberlé AM, Bailly Y, Billuart P, Vitale N, Bader MF, Ory S, Gasman S. Oligophrenin-1 connects exocytotic fusion to compensatory endocytosis in neuroendocrine cells. J. Neurosci. 2015, 2015 Aug 5;35(31):11045-55. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4048-14.2015.
3) Croisé P, Estay-Ahumada C, Gasman S, Ory S. RhoGTPases, phosphoinositides, and actin: A tripartite framework for efficient vesicular trafficking. Small GTPases. 2014 Jun 10;5.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : GASMAN Stéphane - gasman@unistra.fr

Téléphone : 0388456712

Co-encadrant : ORY Stéphane

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Mécanismes moléculaires de la sécrétion dans les tumeurs neuroendocrines

Projet : La sécrétion d’hormones et de neuropeptides par les cellules neuroendocrines se fait via un processus d'exocytose régulée par le calcium. Ce processus implique plusieurs étapes clés incluant le recrutement des granules de sécrétion contenant les hormones à la membrane plasmique, leur arrimage aux sites d'exocytose et enfin leur fusion avec la membrane plasmique permettant ainsi la libération du contenu intra-granulaire dans l'espace extracellulaire et la circulation des hormones dans le sang. Ce type d'exocytose doit être étroitement contrôlé car la dérégulation de la sécrétion neuroendocrine est associée à diverses pathologies dont le cancer.

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont des néoplasmes se formant à partir de cellules sécrétrices d'hormones et de peptides. Bien que constituant un groupe très hétérogène, une grande majorité des TNE présente un dysfonctionnement de leur activité sécrétrice entrainant une hypersécrétion. Bien que cette caractéristique des TNE soit connue des cliniciens et des pathologistes, elle n'a jamais été explorée au niveau cellulaire et moléculaire dans les cellules humaines. Comprendre les mécanismes sous-jacents d'une telle perturbation est important étant donné que l'hypersécrétion d'hormone et de peptides provoque des manifestations cliniques sérieuses et pourrait favoriser le développement tumoral.
Les pheochromocytomes sont des TNE qui se développent à partir des cellules chromaffines de la glande médullo-surrénale et qui sont caractérisées par une sécrétion excessive de catécholamines entrainant de l'hypertention, des cardiomyopathies et des risques élevés d'accident vasculaires. Les tumeurs carcinoïdes du tractus gastro-intestinal quant à elles, se développent à partir des cellules entérochromaffines et sont caractérisées par une hypersécrétion de sérotonine qui peut provoquer un syndrome carcinoïde. En utilisant ces deux modèles, l’objectif principal ce projet de thèse est d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine d'un tel dysfonctionnement de la sécrétion afin d’essayer des stratégies permettant d'inhiber l'hypersécrétion dans les cellules tumorales humaines.
Nous proposons d'atteindre ces objectifs en combinant des approches innovantes et multidisciplinaires incluant de l'ampérometrie à fibre de carbone, des analyses bioinformatiques ainsi qu'une analyse fine et quantitative de spectrométrie de masse. Plus précisément, afin d'identifier quelles étapes clés du processus d'exocytose sont perturbées, nous allons mesurer les différents paramètres dynamiques des évènements d'exocytose par ampérométrie à fibre de carbone dans les cellules chromaffines et entérochromaffines humaines cultivées directement à partir des tumeurs. Enfin, la détection par spectrométrie de masse des protéines de l'exocytose dont l'expression varie spécifiquement dans ces tumeurs couplées à l'analyse bioinformatique et fonctionnelle de leur rôle dans la sécrétion tumorale nous permettront de proposer des cibles potentielles pour inhiber l'hypersécrétion des tumeurs.

Compétences souhaitées : L’étudiant devra avoir un intérêt prononcé pour les problèmes fondamentaux de biologie cellulaire en général et plus spécifiquement pour le domaine du trafic membranaire intracellulaire. Il s’intéressera également au domaine de la cancérologie notamment des tumeurs neuroendocrines. L’étudiant devra avoir suivi des formations de biologie cellulaire et/ou de neurosciences.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : L’aspect pluridisciplinaire de ce projet permettra au doctorant d’acquérir une importante compétence technique à la fois en biochimie et en biologie cellulaire et moléculaire. En menant à bien ce projet, il se forgera une culture générale complète sur les mécanismes qui régissent le trafic membranaire, processus à la base de la communication cellulaire ainsi que sur la biologie des cancers neuroendocrines. De plus cette formation par la recherche le rendra à même par la suite d’aborder n’importe quelle question fondamentale de biologie.