Retour au formulaire de recherche

Rôle des plaquettes sanguines dans l’accident vasculaire cérébral : identification de nouvelles cibles sans risques hémorragiques

Unité de Recherche

UMR_S 949 - Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion (BPPS)
10, rue Spielmann - BP 36 67065 Strasbourg Cedex

Équipe

Nom : Biologie et pharmacologie des plaquettes

Responsable : GACHET Christian - christian.gachet@efs.sante.fr

Téléphone du responsable : 03 88 21 25 25

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 4
- ITA : 8
- Doctorants : 2
- Post-Docs : 2
- Autres : 2

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Targeting platelet GPIbβ reduces platelet adhesion, GPIb signaling and thrombin generation and prevents arterial thrombosis. Maurer E, Tang C, Schaff M, Bourdon C, Receveur N, Ravanat C, Eckly A, Hechler B, Gachet C, Lanza F, Mangin PH.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Jun;33(6):1221-9.
2) Integrin α6β1 is the main receptor for vascular laminins and plays a role in platelet adhesion, activation, and arterial thrombosis. Schaff M, Tang C, Maurer E, Bourdon C, Receveur N, Eckly A, Hechler B, Arnold C, de Arcangelis A, Nieswandt B, Denis CV, Lefebvre O, Georges-Labouesse E, Gachet C, Lanza F, Mangin PH. Circulation. 2013 Jul 30;128(5):541-52.

3) Fibrillar cellular fibronectin supports efficient platelet aggregation and procoagulant activity. Maurer E, Schaff M, Receveur N, Bourdon C, Mercier L, Nieswandt B, Dubois C, Jandrot-Perrus M, Goetz JG, Lanza F, Gachet C, Mangin PH. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1175-88.

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : MANGIN Pierre - pierre.mangin@efs.sante.fr

Téléphone : 0687922254

Co-encadrant : non

Co-tutelle : non

Co-Directeur : non

Concernant le sujet proposé :

Titre : Rôle des plaquettes sanguines dans l’accident vasculaire cérébral : identification de nouvelles cibles sans risques hémorragiques

Projet : Les plaquettes sanguines jouent un rôle clef dans l’hémostase, qui regroupe l’ensemble des mécanismes aboutissant à l’arrêt du saignement. Suite à une brèche vasculaire, les plaquettes adhèrent aux protéines du sous-endothélium, s’activent puis forment un agrégat qui colmate la brèche et stoppe les saignements. Dans des conditions pathologiques, un agrégat plaquettaire peut se former dans une artère cérébrale et mener à un désordre ischémique grave, appelé accident vasculaire cérébral (AVC). En France, 130 000 nouveaux patients sont victimes d’un AVC chaque année, et 32 000 environ en meurent, en faisant la troisième cause de mortalité. Le traitement des AVC ischémiques repose sur la thrombolyse qui consiste à injecter un agent qui désagrège les caillots obstruant l’artère. Cette procédure s’accompagne d’un risque hémorragique élevé et d’une fenêtre thérapeutique très étroite, impliquant que seule une minorité de patients bénéficie du traitement (<10%). La combinaison de deux antiplaquettaires, l’aspirine et un antagoniste du récepteur P2Y12, représente le traitement standard de prise en charge des syndromes coronariens aigus. Ce traitement n’est pas recommandé dans les pathologies ischémiques cérébrales en raison des risques de saignement intracrânien. La thrombectomie qui consiste à retirer le caillot à l’aide d’une sonde, a récemment conduit à des résultats préliminaires très encourageants en permettant la recanalisation des vaisseaux. Cependant, plusieurs questions liées à ce geste restent à résoudre comme l’évaluation du risque hémorragique, du risque de re-thrombose et l’intérêt de combiner cette technique avec des antiplaquettaires. L’objectif de la thèse sera de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu par les plaquettes dans l’ischémie cérébrale dans le but d’identifier des stratégies de ciblage sans risque hémorragique. Le projet se décompose en trois axes de recherche. Le premier axe consistera à étudier la composition et la structure d’agrégats obtenus après thrombectomie de patients ayant présenté un AVC ischémique par histologie, microscopie confocale et microscopie électronique à transmission. Une attention particulière sera apportée aux plaquettes pour déterminer leur proportion par rapport aux autres cellules, leur localisation et leur degré d’activation afin d’appréhender leur rôle. Le second axe visera à identifier des récepteurs plaquettaires dont le ciblage limitera la thrombose cérébrale sans entrainer de risques hémorragiques. Des travaux réalisés au laboratoire ont montré que le ciblage de trois récepteurs d’adhérence des plaquettes, la sous-unité GPIb du complexe GPIb-V-IX, la GPVI et l’intégrine 61, inhibent la thrombose expérimentale chez la souris suite à une lésion de l’aorte, de la carotide ou des artérioles mésentériques, sans prolonger le temps de saignement. La pertinence du ciblage de ces récepteurs sera évaluée dans deux modèles animaux d’AVC basés sur une lésion au FeCl3 de l’artère cérébrale moyenne ou à l’injection de thrombine dans ce même vaisseau. Une analyse de la formation des thrombi sera réalisée par une sonde Doppler en temps réel, et la taille des zones infarcies à J+1 sera déterminée par IRM. Les saignements intracrâniens seront déterminés par analyse histologique. Le troisième axe aura pour but de développer un modèle animal de thrombectomie. Le modèle animal permettra d’étudier les risques de saignement et de re-thrombose liés à ce geste médical, et d’évaluer la conséquence de l’association d’un traitement antiplaquettaire à cette technique prometteuse. Les perspectives de ce travail sont d’identifier de nouvelles stratégies pharmacologiques pour lutter contre l’ischémie cérébrale avec un risque hémorragique intracrânien faible.

Compétences souhaitées : Dynamisme, forte motivation, rigueur scientifique - Connaissances de niveau Master2 en biologie cellulaire

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Expertise dans les domaines impliquant la physiologie plaquettaire et de la thrombose. Expertise technique dans la biologie cellulaire et les différents aspects de la microscopie (fond clair, epi-fluorescence et microscopie confocale) et maitrise de différents modèles in vivo.