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Est-ce qu’une horloge non fonctionnelle constitue un facteur de risque pour les dégénérescences rétiniennes ?

Unité de Recherche

UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI)
5, rue Blaise Pascal, 67084 STRASBOURG

Équipe

Nom : Rythmes, Vie et Mort dans la rétine

Responsable : HICKS David - photoreceptor67@hotmail.com

Téléphone du responsable : 0388456723

Site web : Accéder au site

Composition de l'équipe :
- Chercheurs : 7
- ITA : 3
- Doctorants : 7
- Post-Docs : 1
- Autres : 3

Publications majeures de l'équipe relatives au sujet au cours des 3 dernières années (le cas échéant, 3 publications récentes du DT) :
1) Ait-Hmyed O, Felder-Schmittbuhl M-P, Garcia-Garrido M, Beck S, Seide C, Sothilingam V, Tanimoto N, Seeliger M, Bennis M & Hicks D.
Mice lacking Period 1 and Period 2 circadian clock genes exhibit blue cone photoreceptor defects.
Eur J Neurosci. (2013) 37, 1048-1060

2) Buonfiglio DC, Malan A, Sandu C, Jaeger C, Cipolla-Neto J, Hicks D, Felder-Schmittbuhl MP.
Rat retina shows robust circadian expression of clock and clock output genes in explant culture.
Mol Vis. (2014) 20:742-52.

3) Jaeger C, Sandu C, Malan A, Mellac K, Hicks D, Felder-Schmittbuhl M-P.
Circadian organization of the rodent retina involves strongly coupled, layer-specific oscillators.
Faseb J. (2015) 29:1493-1504

Concernant la thèse

Directeur de Thèse : FELDER-SCHMITTBUHL Marie-paule - feldermp@inci-cnrs.unistra.fr

Téléphone : 0388456644

Co-encadrant : non

Co-tutelle : oui

Co-Directeur : BERGEN Arthur
Université du Co-Directeur : Université d'Amsterdam

Concernant le sujet proposé :

Titre : Est-ce qu’une horloge non fonctionnelle constitue un facteur de risque pour les dégénérescences rétiniennes ?

Projet : Tous les processus cellulaires et physiologiques présentent une rythmicité de période environ 24h. Ces rythmes journaliers sont contrôlés par des horloges moléculaires largement distribuées dans les tissus des mammifères et coordonnées par une horloge centrale hypothalamique. Les horloges circadiennes se basent sur des boucles de régulation transcriptionnelle/post-traductionnelle impliquant des facteurs de transcription codés par des "gènes horloge" (principalement Bmal1, Clock, Per1, Per2, Cry1, Cry2) et qui transmettent leur rythmicité à leurs gènes cibles. Des études de transcriptomique ont montré qu’un grand nombre de gènes tissu-spécifiques ou ubiquitaires sont sous le contrôle de l’horloge (43% de tous les gènes codant pour des protéines), en accord avec le fait que des organes distincts doivent remplir des fonctions différentes au cours du cycle de 24h (Zhang et al., 2014). Ainsi, la rythmicité circadienne présente un avantage adaptatif et il est clairement établi que l’altération de ces mécanismes est corrélée avec une morbidité accrue et une réduction de l’espérance de vie (West et Bechtold, 2015).
La physiologie et la fonction rétiniennes sont contrôlées par une horloge circadienne localisée dans la rétine et régulant de nombreux processus rythmiques tels que la sensibilité visuelle, l’électrorétinogramme, la phagocytose des segments externes des photorécepteurs, la synthèse des pigments visuels, de la dopamine et de la mélatonine. L’horloge a un rôle critique vis-à-vis du fonctionnement des cellules rétiniennes dans la mesure où elle leur permet d’anticiper les variations quotidiennes d’intensité lumineuse auxquelles elles sont exposées. L’horloge joue également un rôle dans la pathologie rétinienne en contrôlant sa sensibilité à la phototoxicité et en influençant les mécanismes de dégénérescence rétinienne (McMahon et al. 2014).
Des centaines de gènes dont la mutation entraine des dégénérescences rétiniennes ont été identifiés (www.retnet.org). Ces maladies affectent en priorité les photorécepteurs et/ou la rétine pigmentaire, dont elles altèrent les programmes d’expression génique. Ces conséquences moléculaires sont très diverses, des milliers de gènes pouvant être altérés, et induisent la mort cellulaire puis la cécité. Etant donné que l’horloge régule la quasi-moitié du transcriptome, nous faisons l’hypothèse qu’une horloge non fonctionnelle puisse influencer l’expression des gènes de rétinopathies et ainsi avoir un effet sur le démarrage de la maladie, sa progression ou sa sévérité.
Ce projet a pour but d’investiguer cette hypothèse: c’est-à-dire qu’une horloge défaillante pourrait constituer un facteur de risque pour les maladies rétiniennes. Par exemple chez l’Homme, les mutations dans le gène Rds induisent des phénotypes rétiniens très divers, y compris parmi les membres d’une même famille. Cette variété pourrait être due aux effets néfastes de la lumière mais un effet d’une horloge non fonctionnelle n’est pas exclu.
Pour valider cette hypothèse, nous étudierons les conséquences moléculaires et pathophysiologiques de l’inactivation de gènes horloge et/ou de rétinopathie dans des modèles adéquats : la souris Bmal1-/-, dont l’horloge est sévèrement perturbée (Storch et al., 2007), la souris Rd2 (Rds; Prph2Rd2), un modèle bien établi de dégénérescence rétinienne (Schalken et al. 1990), ou la combinaison des deux. L’altération des photorécepteurs sera analysée par des études comportementales de réponse à la lumière (entrainement par le cycle lumière/obscurité ; masquage) et par l’évaluation longitudinale et non invasive de la fonction visuelle par électrorétinographie. Les yeux des animaux simple et double mutants seront collectés à différents moments de la maladie et soumis à des analyses biochimiques/immunohistologiques ainsi qu’à des analyses moléculaires (transcriptome des photorécepteurs et de la rétine pigmentaire) afin de mettre en évidence les (nouveaux) gènes altérés dans ces processus.

Compétences souhaitées : Formation théorique en biologie moléculaire et cellulaire et bonnes connaissances de base en neurosciences
Bonne expérience pratique du travail de paillasse, en particulier en biochimie/biologie moléculaire.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation : Le doctorant bénéficiera d’une formation théorique diversifiée et complète en neurobiologie des rythmes et en physiologie rétinienne (Strasbourg) et en génétique ophtalmologique (Amsterdam). De même, les compétences techniques acquises iront de la biologie moléculaire à l’immunomarquage et au comportement.